Снова переход на новую более мощную консоль, само собой, каждый такой переход приносит разработчикам уйму новых возможностей, а нам игрокам новые части великих серий, правда уже в новой оболочке. Resident Evil 0 первоначально создавалась для Nintendo 64, её римейк теперь можно найти на GameCube в новой красивой оболочке, а скоро и на Wii с новым оригинальным управлением. На GameCube управление осталось таким же, каким оно было и у RE 2 и у RE Code: Veronica. Мы снова получаем двух персонажей, на этот раз они проходят всю игру вместе, так что их взаимоотношение/взаимопомощь очень важная часть геймплея игры. С приходом GameCube Сapcom решила обрадовать нас новыми портами, а также римейками старых игр. Так, мы получили новые порты Resident Evil 2, Resident Evil 3 и Resident Evil Code: Veronica для новой приставки. Помимо этого, стоит отметить великолепный римейк самого первого RE и глобальный переворот RE вселенной с выходом RE4, но о этом мы поговорим чуть позже.

События Resident Evil 0 являются своего рода предысторией самой первой части игры, отсюда и название. Вы выступаете в роли новичка STARS Ребекки Чамберс. Она является членом команды «Bravo Team» (да, да, именно их спасать вас и послали в первой части RE). Её команду отправляют в местные горы для расследования таинственных убийств. По пути к месту назначения, команда Браво замечает стоящий по среди леса поезд. Недалеко от поезда горит какой-то фургон, здесь явно произошло что-то странное. Вдруг, двигатель их вертолета отказывает и они начинают быстро падать. В следствий аварийной посадки, наши герой теряют всю свою экипировку. Дабы найти помощь и оценить свою обстановку, команда Браво делится на две группы. Первая направляется к горящему фургону, а вторая вместе с Ребеккой отправляется к таинственному поезду. Только добравшись до поезда, Ребекка понимает, в какую передрягу на этот раз попала их команда.

Главным секретом является очередная мини игра, названая «Leech Hunter», для того чтобы её открыть нужно просто один раз пройти игру. Если же пройти саму мини игру, в качестве приза вам может достаться либо револьвер, либо ракетница, либо автомат, приз будет зависит от того, как быстро и как качественно вы прошли мини игру. Целью игры является поиск синих и зелёных амулетов, которые спрятаны по всему старому особняку, проблема заключается лишь в том, что поиску этих амулетов мешает гора зомби и остальных мутантов, которые так и мечтают оторвать от вас кусочек. Помимо этой мини игры, в качестве традиций, вы получаете возможность открыть несколько новых костюмов для ваших героев.

 И так, наша героиня попав внутрь поезда, встречается лицом к лицу со всякого рода тварями, большинство из них вообще похожи на ходячих трупов. Не понимая что происходит Ребекка продолжает пробиратся через вагоны поезда. В одном из вагонов она встречает заключенного Билли Коена, его везли на его же смертную казнь, оказывается, что он бывший морской пехотинец, которого обвинили в массовом убийстве, но эта странная атака монстров на поезд спасла, а возможно и нет, ему жизнь. Теперь, Ребекка на пару с Билли продолжают путешествие вместе. Далее их ждёт бойня с целой армией зомби, со странными пиявками, и с человеком, который и ответственен за происходящее. События развиваются не только на поезде, вслед за ним наши герой попадают в исследовательский центр, лабораторий, здесь можно узнать много интересного о вирусе и его создателях. Так же нас ждёт посещения фабрики и подземной лабораторий знакомой нам по событиям второй части серий. В течений всего прохождения, мы знакомимся с новыми и старыми персонажами серий, например с Альберт Вескерер и создатель Дж-Вируса Уильям Биркин, появляются в некоторых сценах игры. К тому же, мы знакомимся с очень значимым для всего сюжета персонажем Др. Джеймсом Маркусом. Он является одним из основателей Амбрелы, и настоящим создателем первого образца Т-Вируса. После своего открытия, молодые ученые Вескер и Биркин убивают гения вирусологий и продолжают его исследования. К счастью, перед смертью его кусает одна из зараженных Т-вирусом пиявок, так что ему чудом удается выжить. После этого, он уже и сам полу человек, полу монстр, благодаря своим новым супер способностям, он может управлять пиявками и некоторыми другими зараженными существами. Игра заканчивается тем, что мы сражаемся с огромной пиявкой-переростком, названой Королевой Пиявок, она является одной из мутированных форм Маркуса. В последнем ролике нам показывают, как Билли добивает несчастного монстра. Ребекка и Билли наконец-то на "свободе", нам показывают красивую сценку в которой пути наших героев расходятся. Билли уходит в лес, а Ребекка направляется в особняк Спенсера, именно там, мы её и находим в первой части RE.